《南来北往》融合了情感剧，年代剧，悬疑剧的特点，故事情节严谨，非常吸引人。这部剧通过一列火车的人生百态和一群邻里间的人情冷暖，以下带来的是它的大结局剧情。
马魁最终因公殉职，牺牲在了任务中。他的牺牲令人泪目，从此马健和马燕失去了父亲，而他和沈医生的感情也令人感到遗憾。
贾金龙，作为毒贩，最终被马魁设局生擒。在最后的对峙中，贾金龙失手刺死了马魁，最终被判处死刑，他的所有财产也被没收。
姚玉玲，原本与贾金龙在一起，但因贾金龙被捕后，她的生活境遇急转直下，最终只能在街头摆摊谋生。
这一幕被牛大力看到，尽管他已有女友，但内心深处仍对姚玉玲充满怜悯与不舍，决定出手相助。?
此外，汪新和马燕最终走到了一起，两人带着王浩洋坐高铁去旅游，享受幸福的时光。
其他角色如老瞎子、放羊娃等也各有各的结局，整体上，《南来北往》的大结局充满了悲欢离合。
